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用科学的力量守住最后一道防线 ——记南方科

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全世界因感染而死亡的病例中，85%是由耐药菌所致，耐药细菌感染是当今人类健康和生命面临的主要威胁之一，而在全球耐药细菌感染死亡人数中，有将近 50%的人来自发展中国家。抗生素一直被认为是克制细菌感染的利器，但是近些年已经出现越来越多“不怕药”的细菌，甚至还有能抵御所有临床抗生素的“超级细菌”。在抗生素显得有点力不从心的时候，作为导致耐药菌感染的头号杀手，在临床感染和医疗器械上形成致密的生物被膜群落，进一步危害着人们的健康甚至是生命。细菌生物被膜是菌体为适应环境，粘附于物体或者人体组织表面，通过分泌大量的多糖、蛋白质和核酸等胞外基质将自身包裹在其中而形成的聚集膜样物。生物被膜与人类健康紧密相关，比如导致糖尿病足的形成以及植入式医疗器械的感染。相较于单个的浮游细菌，生物被膜的形成会对抗生素和宿主免疫系统产生更强的抵抗，降低抗生素渗透，增加水平基因转移和耐药突变，使感染慢性化和反复化，导致严重的临床问题。目前，科研人员对细菌生物被膜感染的用药还是以高剂量使用能够直接杀死细菌的抗生素为主。然而，以直接杀死细菌为原理的抗生素药物对耐药细菌的生长有很强的选择压力，会进一步加剧耐药基因的传播和超级细菌的产生。

如何解决这一难题迫在眉睫，南方科技大学医学院教授杨亮认为：“治病方治本，抗生素作为一种手段可以抑制杀死耐药菌。但是一旦大规模的感染形成，生物被膜还火上浇油地助耐药菌为虐，是抗生素也无法抑制的，更好的办法是从源头上消灭它产生的可能，只有不产生才会不发生。”作为国内微生物科研的中生代力量，杨亮一直致力于微生物的相关研究，也曾背井离乡留学欧洲，也有曾在国外任教丰富科研经历。“我曾在丹麦技术大学攻读硕士、博士，后前往德国汉堡大学从事博士后研究。北欧人的创造力以及德国人的严谨都给我留下了深刻的印象。在这样的环境里，我也逐渐培养了发散性的思维方式和严谨的科研态度。”这也是为什么杨亮能在众多青年工作者中脱颖而出，36岁时在新加坡南洋理工大学拿到终身教职的原因，不单单因为他丰富的创造力、严谨的科研态度，还有他那份执着科研的决心。

以研为矛，做破解生物被膜难题的先锋骑士

正如杨亮所说，治病要治本，科研也是一样，是一个弄清楚为什么的过程。杨亮决定要先弄清形成的原因，他很喜欢孙子兵法里的一句话“知己知彼，百战不殆”。通过实验观察，他发现生物被膜的形成具有动态性和不均匀性，因此很难通过一个固定的时间点来阐明其生理生化特征。但这并没有难住杨亮，他继续查阅研究资料，结合分子生物学和系统生物学的方法，从动态的角度阐明了生物被膜形成周期各阶段的生理生化特征，为开发抗生物被膜药物提供了靶点，同时为临床生物被膜诊断提供了分子标记。在这过程中，杨亮通过高精度转录组鉴定了致病菌铜绿假单胞菌生物被膜形成周期的不同阶段的细菌生理生化特性，从而找到了生长周期不同阶段的生物标记，同时发现从生物被膜中通过下调体内 c - d i - GMP 的浓度并游离出来的“游走细菌”具备一种独特的生理特性和高毒性，而铁离子螯合剂和抗生素联用能够有效地清除游走细菌，这也为控制生物被膜感染提供了新的思路。不仅如此，杨亮还开创了适合研究细菌生物被膜耐药性的Pulse SILAC 蛋白组学方法，通过生物被膜群落中的药敏和耐药亚群落代谢的水平差异来特异性标记耐药的亚群落，揭示了细菌群体感应在生物被膜对多粘菌素耐药性中的关键调控作用。基础研究的胜利让杨亮更加坚定了走下去的信心。按他的经验来讲，做实验，就是要“站在巨人的肩上”，他经常对自己的学生说，要花7 0 % 的时间读文献、做调研、做分析，想清楚做什么、怎么做，只有30%的时间直接花在做实验上。“交叉学科”也是杨亮做科研的关键词，通过和不同领域的优秀科研学者合作，常常能碰撞出新的火花，找到新的突破。

综合基础研究的结果，杨亮开始了生物被膜应用的基础研究，因为科研成果最后都是要应用于生产生活中，并为生产生活服务的，当然这其中也少不了通过大量的实验进行研究，他通过构建带有报告基因的工程菌株，研发出了一系列结构全新的能够特异性抑制铜绿假单胞菌不同阶段生物被膜形成的化合物。该系列化合物虽不直接杀死细菌，却能够有效抑制铜绿假单胞菌生物被膜形成和毒性因的释放，并对真核细胞和正常菌群没有毒性。杨亮不仅通过这些成果申请了一系列专利，同时还参与开发了新型抗耐药菌株生物被膜的嵌段共聚物 DA95B5。DA95B5能够自我组装成为纳米颗粒，以感染革兰氏阳性菌形成的小鼠为模型，向其体内注入该纳米颗粒，颗粒能够迅速整合进入生物被膜中，并将其瓦解。这一实验验证了DA95B5自我组装成的纳米颗粒可以增强常规剂量抗生素对耐药生物被膜的杀伤能力。通过生物被膜的研究，杨亮找到了攻破耐药生物被膜菌的突破口，用坚定的科研信心在这场与耐药菌的大战中拔得头筹。